Původně gotická tvrz se stala na konci 12. století sídlem slavného českého rodu Buziců, byla postavena při historické obchodní, tzv. „Zlaté stezce“ (Semita Aurea), spojující Čechy s Bavorskem. Ta měla značný význam pro osídlení, hospodářský a kulturní rozvoj českých zemí.  Na počátku 15. století patřila tvrz krátký čas panovnickému rodu Lucemburků, králi Václavu IV. Poté se stala majetkem panského rodu Zmrzlíků ze Svojšína, jehož nejznámější příslušník Petr Zmrzlík, nejvyšší mincmistr království českého, byl blízkým přítelem Jana Husa. Ten mu napsal den před svou smrtí, 5.7.1415, dopis na rozloučenou.

Renesanční období od poloviny 16. století je spojeno s významným panským rodem Lokšanů z Lokšan, jenž v osobě Jiřího z Lokšan, osobního tajemníka dvou českých králů, Ludvíka Jagelonského a Ferdinanda I., říšského místokancléře, dvorního rady a polního říšského hejtmana v Řezně, povýšil Březnici na významné rodové sídlo v hierarchii českých panství. Svůj společenský význam si Březnice uchovala i po smrti Jiřího z Lokšan , kdy zámek přešel do vlastnictví jeho ženy Kateřiny Lokšanové, rozené Adlerové z Augšpurku. V letech 1555–1560 se březnický zámek stal milostným útočištěm arcivévody Ferdinanda, zvaného později Tyrolský, druhorozeného syna českého krále a římského císaře Ferdinanda I., místodržícího v Čechách, který se na březnickém zámku tajně oženil s neteří Kateřiny z Lokšan – Filipínou Welserovou. Jednalo se o morganatický sňatek, který se však později, navzdory době a všem protivenstvím, zapsal do dějin jako jedno z nejšťastnějších a nejnaplněnějších manželství v historii habsburského rodu.  Dlouhá desetiletí tento svazek neuznávaly panovnické a šlechtické rody v celé Evropě a dlouho ne také papežský pontifikát ve Vatikánu. Ferdinand „Tyrolský“ a jeho případní potomci tímto sňatkem ztratili následnická a dědičná práva na královský a císařský trůn s výjimkou ohrožení vymření habsburského rodu.

V raném období náboženské války třicetileté, v první polovině 17. století, roku 1623, bylo březnické panství zkonfiskováno protestantskému rodu pánů z Lokšan. Novým držitelem se stal Přibík Jeníšek z Újezda, v té době písař menších desek zemských, později karlštejnský purkrabí a nejvyšší písař zemský známý jako královský prokurátor, jenž obžaloval a tribunál posléze odsoudil 27 vůdců protihabsburského povstání popravených na Staroměstském náměstí  21. 6. 1621 za vzpouru proti právoplatně zvolenému českému králi Ferdinandovi II. Přibík Jeníšek z Újezda se zasloužil o stavbu zámecké, raně barokní kaple Neposkvrněného početí Panny Marie v letech 1625–1632, dále o výstavbu městského chrámu sv. Ignáce a sv. Fr. Xaverského v letech 1642–1650 a barokní jezuitské koleje dokončené v roce 1652.
V 18. a 19. století byl březnický zámek ve vlastnictví významného českého šlechtického rodu Krakovských z Kolovrat a na sklonku 19. století až do června 1945 byli majiteli zámku představitelé česko-uherského panského rodu Palffyů z Erdodu.

Březnický zámek reflektuje ve své hmotné podobě stavebně-umělecký vývoj jednotlivých historických slohů. V interiérech je prezentováno dochované kulturní dědictví v rámci jednotlivých návštěvních okruhů zaměřených na poznání historie. Dochovaly se části gotických stavebních prvků, jako jsou kamenné lomené oblouky ze 70. let 13. století se špaletovými záklenky nebo fragmenty původního renesančního sgrafita z poloviny 16. století. Počátkem 16. století byla březnická tvrz obohacena o velkolepý doklad raně renesančního fortifikačního stavitelství a tím byl systém hradebního opevnění s dělostřeleckými baštami. Na stavbě hradeb se podílel jeden z nejvýznamnějších českých stavitelů konce 15. a počátku 16. století Benedikt Rejt z Pístova a na Blatné, jenž mimo jiné vyzdobil krásnou, pozdně gotickou klenbou Vladislavský sál Pražského Hradu. Historickým unikátem je však jedinečný renesanční interiér nejstarší zámecké knihovny v Čechách, tzv. Lokšanské, pocházející z roku 1557, který se dochoval takřka v nezměněné podobě včetně původního trámového stropu, kletované malované výmalby stěn a původních knihovních skříní. Období baroka reprezentuje rovněž původní dochovaná barokní trámová sestava krovu střechy z konce 17. století a dále zámecká kaple Neposkvrněného početí Panny Marie. V jejích prostorách se nalézají příklady téměř všech vývojových fází baroka od raně barokních stavebních prvků z první poloviny 17. století, včetně portálu z červeného sliveneckého mramoru, přes cenný vrcholně barokní inventář z poloviny 18. století, až po funkční rokokové varhany z roku 1796. Další umělecké slohy, např. biedermeier nebo empír, jsou zastoupeny v jednotlivých zámeckých interiérech. Zámecké zbrojnice uchovávají většinu druhů zbraní, od chladných po palné, od útočných po obranné, z období od 15. do 19. století.